Además de la tecnología, la síntesis de glucósidos siempre ha sido de interés para la ciencia, ya que es una reacción muy común en la naturaleza. Artículos recientes de Schmidt, Toshima y Tatsuta, así como muchas referencias allí citadas, han comentado una amplia gama de potenciales sintéticos.
En la síntesis de glucósidos, los componentes de múltiples azúcares se combinan con nucleófilos, como alcoholes, carbohidratos o proteínas; si se requiere una reacción selectiva con uno de los grupos hidroxilo de un carbohidrato, todas las demás funciones deben protegerse en el primer paso. En principio, los procesos enzimáticos o microbianos pueden, debido a su selectividad, sustituir complejas etapas químicas de protección y desprotección de forma selectiva frente a glucósidos en determinadas regiones. Sin embargo, debido a la larga historia de los alquilglicósidos, la aplicación de enzimas en la síntesis de glucósidos no se ha estudiado ni aplicado ampliamente.
Debido a la capacidad de los sistemas enzimáticos adecuados y a los altos costos de producción, la síntesis enzimática de alquilpoliglicósidos no está lista para ser mejorada al nivel industrial y se prefieren los métodos químicos.
En 1870, MAcolley informó sobre la síntesis de “acetoclorhidrosa” (1, figura 2) mediante la reacción de dextrosa (glucosa) con cloruro de acetilo, lo que finalmente condujo a la historia de las rutas de síntesis de glucósidos.

Más tarde se descubrió que los haluros de tetra-O-acetil-glucopiranosilo (acetohaloglucosas) eran intermediarios útiles para la síntesis estereoselectiva de alquilglucósidos puros. En 1879, Arthur Michael logró preparar arilglicósidos cristalizables definidos a partir de productos intermedios y fenolatos de Colley. (Aro-,Figura 2).
En 1901, Michael realizó la síntesis de una amplia gama de carbohidratos y agliconas hidroxílicas, cuando W. Koenigs y E. Knorr introdujeron su proceso mejorado de glicosidación estereoselectiva (Figura 3). La reacción implica una sustitución SN2 en el carbono anomérico y transcurre de forma estereoselectiva con inversión de configuración, produciendo, por ejemplo, el α-glucósido 4 a partir del anómero β del intermediario aceobromoglucosa 3. La síntesis de Koenigs-Knorr tiene lugar en presencia de plata o promotores del mercurio.

En 1893, Emil Fischer propuso un enfoque fundamentalmente diferente para la síntesis de alquilglucósidos. Este proceso ahora se conoce como “glicosidación de Fischer” y comprende una reacción catalizada por ácido de glicoses con alcoholes. Sin embargo, cualquier relato histórico debería incluir también el primer intento de A. Gautier en 1874 de convertir la dextrosa en etanol anhidro en presencia de ácido clorhídrico. Debido a un análisis elemental engañoso, Gautier creyó haber obtenido una “diglucosa”. Fischer demostró más tarde que la “diglucosa” de Gautier era, de hecho, principalmente etilglucósido (Figura 4).

Fischer definió correctamente la estructura del etilglucósido, como puede verse en la fórmula furanosídica histórica propuesta. De hecho, los productos de glicosidación de Fischer son complejos, en su mayoría mezclas en equilibrio de anómeros α/β e isómeros de piranósidos/furanósidos que también comprenden oligómeros de glucósidos unidos aleatoriamente.
En consecuencia, no es fácil aislar especies moleculares individuales a partir de mezclas de reacción de Fischer, lo que ha sido un problema grave en el pasado. Después de algunas mejoras en este método de síntesis, Fischer adoptó posteriormente la síntesis de Koenigs-Knorr para sus investigaciones. Utilizando este proceso, E. Fischer y B. Helferich fueron los primeros en informar la síntesis de un alquilglucósido de cadena larga que exhibía propiedades tensioactivas en 1911.
Ya en 1893 Fischer había observado correctamente las propiedades esenciales de los alquilglicósidos, como su alta estabilidad frente a la oxidación y la hidrólisis, especialmente en medios fuertemente alcalinos. Ambas características son valiosas para los alquilpoliglicósidos en aplicaciones de tensioactivos.
La investigación relacionada con la reacción de glucosidación aún está en curso y en el pasado reciente se han desarrollado varias rutas interesantes para obtener glucósidos. Algunos de los procedimientos para la síntesis de glucósidos se resumen en la Figura 5.
En general, los procesos de glicosidación química se pueden dividir en procesos que conducen a equilibrios de oligómeros complejos en el intercambio de glicosilo catalizado por ácido.

Reacciones sobre sustratos de carbohidratos apropiadamente activados (reacciones glicosídicas de Fischer y reacciones de fluoruro de hidrógeno (HF) con moléculas de carbohidratos desprotegidas) y reacciones de sustitución cinéticamente controladas, irreversibles y principalmente estereotáxicas. Un segundo tipo de procedimiento puede conducir a la formación de especies individuales en lugar de mezclas complejas de reacciones, especialmente cuando se combina con técnicas de grupos de conservación. Los carbohidratos pueden dejar grupos en el carbono ectópico, como átomos de halógeno, sulfonilos o grupos tricloroacetimidato, o ser activados por bases antes de su conversión en ésteres de triflato.
En el caso particular de glicosidaciones en fluoruro de hidrógeno o en mezclas de fluoruro de hidrógeno y piridina (polifluoruro de hidrógeno) se forman in situ fluoruros de glicosilo y se transforman suavemente en glucósidos, por ejemplo con alcoholes. Se demostró que el fluoruro de hidrógeno es un medio de reacción fuertemente activador y no degradante; Se observa autocondensación en equilibrio (oligomerización) similar al proceso de Fischer, aunque el mecanismo de reacción probablemente sea diferente.
Los alquilglicósidos químicamente puros sólo son adecuados para aplicaciones muy especiales. Por ejemplo, los alquilglicósidos se han utilizado con éxito en la investigación bioquímica para la cristalización de proteínas de membrana, como la cristalización tridimensional de porina y bacteriorrodopsina en presencia de octil β-D-glucopiranósido (experimentos adicionales basados ​​en este trabajo condujeron al Nobel premio de química para Deisenhofer, Huber y Michel en 1988).
Durante el desarrollo de los alquilpoliglicósidos, se han utilizado métodos estereoselectivos a escala de laboratorio para sintetizar una variedad de sustancias modelo y estudiar sus propiedades fisicoquímicas, debido a su complejidad, la inestabilidad de los intermedios y la cantidad y naturaleza crítica del proceso. Los residuos, las síntesis del tipo Koenigs-Knorr y otras técnicas de grupos protectores crearían importantes problemas técnicos y económicos. Los procesos de tipo Fischer son comparativamente menos complicados y más fáciles de llevar a cabo a escala comercial y, en consecuencia, son el método preferido para la producción de alquilpoliglicósidos a gran escala.